CBD(大麻二酚)治疗皮肤病研究最新突破!!!

大麻二酚( cannabidiol, CBD) 主要来源于工业 大麻( industrial hemp) ,不会致幻成瘾,是目前研究 最热门的植物源性大麻素之一。CBD 具有抗炎、免 疫调节、抗氧化、抗凋亡和抗癌作用,已被证明在癫 痫、神经退行性疾病、精神分裂症、多发性硬化和关 节炎等疾病中的治疗潜力[1]。本文综述 CBD 在皮 肤病治疗中的研究进展,探讨其治疗皮肤疾病的潜 力与相关机制。


1 CBD 药代动力学


CBD 作为多种病症的治疗方法,通常是口服给 药。目前关于 CBD 在人体中的药代动力学参数尚未完全阐明,文献综述指出, CBD 的 AUC0t和 Cmax是 剂量依赖性的,并且 Tmax主要在 1 ~ 4 h 之间。其半 衰期根据剂量和给药途径而变化,口腔黏膜喷雾的 半衰期在 1. 4 ~ 10. 9 h 之间,长期口服给药的半衰 期为2 ~5 d,静脉给药为24 h[2]。CBD 在人体中的 生物利用度尚不明确,一项临床研究显示, CBD 绝 对生物利用度低,口服后能迅速且广泛地在体内分 布和代谢,主要代谢产物为7-COOH-CBD;此前的动 物研究也显示 CBD 的口服生物利用度非常低,这可 能与其首过效应有关;而当 CBD 用高脂肪膳食服用 时,其生物利用度增加了约4 ~5 倍,这可能与 CBD是一种低水溶性高亲脂性的分子有关[3]。透皮给 药可以避免首过代谢,虽然 CBD 透皮凝胶和局部乳 膏等制剂在动物中已有研究[4],但其在人体中的药 代参数尚缺如。


2 CBD 作用靶点


CBD 可通过大麻素( cannabinoid, CB) 受体依赖 和非依赖途径起作用。大麻素受体广泛分布于人体 各器官组织,能和体内产生的内源性大麻素结合,调 节多种生理活动。不同于内源性大麻素,尽管一些 证据表明低剂量的 CBD 是 CB1 和 CB2 受体的反向 激动剂,但大麻素受体可能不是 CBD 的主要作用靶 点,因为 CBD 对 CB1 和 CB2 受体的亲和力非常 低[5]。也有人提出, CBD 能够通过抑制小鼠脂肪酸 酰胺水解酶( fatty acid amide hydrolase, FAAH) 活 性,以及结合内源性大麻素的胞内转运蛋白脂肪酸 结合蛋白( fatty acid-binding proteins, FABP) 等途 径[6],调节内源性大麻素的分解代谢,间接作用于 大麻素受体。 近年来 CBD 的药理学研究越来越关注 CBD 的 其他靶点,包括多种瞬时受体电位离子通道[7]、 G 蛋 白偶联受体和核受体。CBD 可作为瞬时感受器电 位离子通道香草素受体亚型1( transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1) 激动剂和脱敏剂,以及 5羟色胺受体亚型1A 的激动剂,发挥镇痛作用; CBD 的神经保护作用可能与拮抗孤儿受体 GPR55 有关; CBD 还可以通过激活腺苷 A2A 受体以及过氧化物 酶体增殖物激活受体-γ( peroxisome proliferator-activated receptor-γ, PPAR-γ) 信号通路等途径,发挥抗 炎作用[1]。


3 CBD 在炎症性皮肤病中的应用前景


CBD 已被证明具有抗炎抗氧化活性并能调节 细胞周期和免疫细胞功能,能够抑制多种促炎细胞 因子的产生,如肿瘤坏死因子 α 和白细胞介素1β 等,还能抑制免疫细胞增殖、活化、成熟、迁移和抗原 呈递[4]。因此容易推测其在炎症性皮肤病方面有 很好的治疗潜力。


3. 1 痤疮 痤疮是一种累及毛囊皮脂腺的慢性炎 症性疾病,患病率高,易复发,具有一定的损容性,治 疗需求极为迫切。目前认为痤疮发病和许多因素有 关,包括皮脂腺分泌增多、毛囊漏斗部及皮脂腺导管 角化过度、痤疮丙酸杆菌繁殖和炎症损害[8]。 研究发现, CBD 具有抑制皮脂腺细胞的皮脂分 泌、抗增殖和抗炎作用[9]。CBD 显著抑制在体外培 养的人 SZ95 皮脂腺细胞中由“促痤疮剂”诱导的过量脂肪生成,并且通过全层人体皮肤器官培养技术 ( fullthickness human skin organ culture technique) , 模拟体内皮脂腺功能,发现 CBD 对原位人皮脂腺也 具有显著抑制。此外,研究者通过应用革兰阴性菌 细胞壁的脂多糖和革兰阳性菌细胞壁的脂磷壁酸模 拟皮脂腺细胞感染,结果显示 CBD 能显著抑制 IL1B、 IL6 和 TNFA mRNA 的表达,具有普遍抗炎作 用。一方面, CBD 通过激活 TRPV4 离子通道,抑制 MAPK/ERK1/2 信号转导,下调核受体相互作用蛋 白1,抑制皮脂腺细胞的增殖和脂质生成; 另一方 面, CBD 通过激活 A2A 腺苷受体,提高细胞内 cAMP 浓度,上调 tribbles 同源物 3,抑制促炎性 p65 NF-κB 信号传导途径来发挥抗炎活性[910] 。此外, 研究者在讨论部分推定 CBD 很可能在体内表现为 有效的抗痤疮新策略,因为除了上述研究,此前 CBD 已被证明还能抑制角质形成细胞的过度增殖, 并具有显著的抗菌活性( 对一组耐药的金黄色葡萄 球菌菌株具有有效的抗菌活性, MIC 值均在 0. 5 ~ 1 μg/mL 范围内) ,从多种途径抑制痤疮的进展[9]。


3. 2 变应性接触性皮炎 变应性接触性皮炎( allergic contact dermatitis, ACD) 是一种迟发型超敏反 应,是皮肤接触过敏原后发生的 T 细胞介导的皮肤 炎症反应。一项研究[11]通过聚肌胞苷酸( polyinosinic-polycytidylic acid, poly( I: C)) 刺激 HaCaT 细 胞,模拟 ACD 的体外模型,结果显示 CBD 降低了 HaCaT 细胞中的单核细胞趋化蛋白2 ( monocyte chemotactic protein2,MCP2) 、 IL6、 IL8 和 TNF-α 的蛋白表达水平,进一步研究发现 CBD 的抗炎作 用,可能与 CB 受体的激活以及 TRPV1 通道的脱敏 有关。


3. 3 银屑病 银屑病是一种常见的慢性、复发性、 炎症性皮肤病,发病率较高,病程较长,严重影响患 者的生活质量。其确切发病机制尚不明确,目前认 为与遗传因素、环境因素以及免疫因素相关。银屑 病组织学表现包括炎症浸润、表皮增生以及角质形 成细胞的异常分化等。 研究发现 CBD 能抑制人角质形成细胞的过度 增殖,表明其可能有益于银屑病[12]。后续研究发 现, CBD 可能通过作用于 CB1 受体,调节表皮分化 基因( 即角蛋白,外皮蛋白和转谷氨酰胺酶) 的表 达,此外, CBD 可能发挥 DNA 甲基转移酶增强剂的 作用,作为转录抑制因子,调控角质形成细胞的增殖 和分化[13]。 目前银屑病是免疫或炎症介导的疾病这一观念越来越得到认可,银屑病与 T 细胞介导的炎症反应 失调有关。研究显示 CBD 具有调节免疫细胞的功 能, CBD 可以通过动员骨髓来源的抑制性细胞( Myeloid-derived suppressor cells, MDSCs) 抑制 T 细胞的 功能活性[14], CBD 还能降低 Th17 细胞的功能,减少 炎性因子的分泌[15]。另一方面, CBD 还能调节角质 形成细胞分泌的炎性因子,例如,抑制 HaCaT 细胞 分泌 IL8 以及促进 IL10 的分泌[16]。IL8 是一种 炎性趋化因子,而 IL10 能作为抗炎因子调节免疫 耐受。尽管细胞实验及机制分析均提示 CBD 治疗 银屑病的可行性,但就目前所知,还未有研究在动物 水平验证 CBD 的疗效。


4 CBD 在其他皮肤病中的应用前景


4. 1 皮肤肿瘤 研究表明, CBD 对不同来源的肿 瘤,包括少突胶质细胞瘤、乳腺癌等均具有细胞毒 性,其通过激活 caspase 和内质网应激等机制抑制增 殖、诱导凋亡,并且通过下调分化抑制因子1 等途 径抑制转移[17]。 黑素瘤是全球皮肤癌相关死亡的主要原因,大 麻素受体先前已被确定为潜在的治疗靶点[18]。 CBD 能促进诱导肿瘤细胞死亡,研究显示 Δ9-四氢 大麻酚( Δ9tetrahydrocannabinol, Δ9-THC) 能降低黑 素瘤细胞活力,抑制肿瘤异种移植物生长,当 CBD 与较低剂量的 Δ9-THC 组合时,其体外抗肿瘤作用 增加,并且与体内单独的高剂量 Δ9-THC 效果相 当[17]。最近一项研究使用 B16F10 黑素瘤细胞系注 射到 C57BL/6 小鼠皮下建立黑素瘤模型,然后腹腔 注射 CBD,每次5 mg/kg, 2 次/周,结果显示,与空白 对照组相比, CBD 显著降低了黑素瘤的生长速度并 延长黑素瘤小鼠的存活时间; 尽管用顺铂治疗的小 鼠显示出最长的存活时间,但观察到 CBD 治疗的小 鼠的生活质量和运动可能更好[19]。 血管生成是肿瘤进展的基础,新血管的形成促 进肿瘤的侵袭及转移。研究发现[20], CBD 可有效抑 制人脐静脉内皮细胞增殖,抑制内皮细胞迁移、体外 侵袭和萌芽,并抑制体内血管生成。CBD 的作用不 是由于内皮细胞毒性,而是通过调节细胞内途径导 致几种促血管生成因子减少,包括基质金属蛋白酶 2( matrix metalloproteinase2, MMP2) , MMP9,组织基 质金属蛋白酶抑制因子1、内皮素1 和血小板衍生 生长因子-AA 等。综上所述,尽管 CBD 作用的分子 机制仍未完全阐明,但现有研究表明 CBD 在皮肤肿 瘤的治疗中极具潜力。


4. 2 其他皮肤病 大疱性表皮松解症( epidermolysis bullosa, EB) 是一种罕见的水疱性皮肤病,表现为 皮肤的脆性增加,因日常的轻微摩擦而反复发作水 疱,导致疼痛和反复感染。一项病例研究[21]报告了 3 例 10 岁以下 EB 患儿使用自制外用 CBD 制剂取 得有益效果, 3 例患儿均发现伤口愈合更快,水疱更 少,并且疼痛得到缓解。另一项病例研究报告了 3 例联合 THC 和 CBD 治疗 EB 相关疼痛,通过舌下给 药, 3 例患者均显示疼痛评分改善,瘙痒减少和总镇 痛药物摄入减少[22]。虽然以上结果提示 CBD 在 EB 中令人欣喜的应用前景,但还需要进一步的基础 和临床研究。 黑素可以保护皮肤免受紫外线照射和氧化应 激,防止 DNA 损伤。研究显示[23]CBD 可以浓度依 赖性地增加人黑素细胞中酪氨酸酶活性,增加黑素 含量。进一步研究发现 CBD 可能通过作用于 CB1 受体,激活 p42/44 MAPK 和 p38 MAPK 信号通路, 增加小眼畸形相关转录因子( microphthalmia-associated transcription factor, MITF) 基因的表达,从而上 调黑素生成。这项研究提示 CBD 可能有改善色素 减退性皮肤病的潜力。


5 结语


在过去的20 年中,大麻和大麻素的医疗用途日 益受到关注,除了药效学研究, CBD 的毒理研究也 备受重视。文献综述指出 CBD 在动物和人类中是 安全的,即使长期使用也只具有较低的副作用[24], 最近的一项临床研究招募健康志愿者口服单次剂量 高达 6 000 mg,多次剂量高达 1 500 mg 的 CBD, 2 次/d,连续 7 d,结果显示 CBD 安全性和耐受性良 好,仅报道轻度到中度的副作用如腹泻、恶心、头痛 和嗜睡[3]。但最近也有研究表明其潜在的肝损伤 和发育毒性[25]不可忽视,而且因为 CBD 主要通过 肝脏代谢,存在与药物相互作用的可能性。 近期一项研究调查皮肤科医生对治疗性大麻素 的认知、态度和看法,几乎所有受访者都认为研究大 麻素的皮肤病学用途是有价值的,但 64%的受访者 不知道 CBD 不具有精神活性[26],表明目前皮肤科 医生普遍对 CBD 认识不足。而我国是工业大麻种 植面积最大的国家,提高对大麻素的认识,开发药用 大麻素有重要价值。总之,目前研究初步表明 CBD 可能是治疗痤疮、过敏性皮炎、银屑病和皮肤肿瘤等 疾病的有益工具,但还需要更多研究探索 CBD 在这 些皮肤疾病中的作用及相关机制。


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